方勇教授:免疫治療的療效評估與 NGS 技術
2017.07.03

「免疫治療現在已經開啟所謂「2.0 時代」。目前免疫治療存在一個重要的問題,即尋找合適的預測因子來精確篩選患者,提高免疫治療應答率;從而使「無效」的人群免于高昂的費用和副作用負擔。」浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院腫瘤內科主任醫師方勇教授在安諾優達專家會后接受丁香園訪談時說到。


丁香園:方勇教授,您好。有幸聽您分享了您在免疫治療和利用 NGS 評估 TMB 方面做的相關工作,在目前這些工作和研究可以說是非常前沿的,而且您是從 16 年就開始進行這項工作,理念非常超前,可以談一下您當時是如何設計這項工作的嗎?


方勇教授:免疫治療惡性腫瘤在近 40 年期間緩慢進展。但真正全面大規模進入臨床還是在近幾年。特別是從 2014 年 ASCO 會議上報道抗 PD-1/L1 及抗 CTLA-4 抗體在黑色素瘤和腎癌中取得的成績之后,在其它癌種也進行大范圍相關臨床研究,包括肺癌,以及中國特色的食管癌、鼻咽癌、肝癌等。我們單位已經承擔了十余項國內外的 PD-1/PD-L1 的免疫治療臨床研究。現在來說,很多老百姓對免疫治療,都認為在腫瘤治療過程中要提高免疫力。但實際過程中要分兩類,一類是增強機體對免疫系統對腫瘤細胞識別的能力,類似于「油門系統」;另一類是怎樣把抑制機體腫瘤免疫的這部分拮抗掉,通俗點說就是一個去除「剎車系統」,這就是我們現在主要針對的免疫 checkpoint 抑制劑,主要分為 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 兩大類。現在國內外的藥企在研發方向都更往這部分傾斜,我們自己也非常關注這部分。


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目前免疫治療存在一個重要的問題,即如何精確篩選,追求更好的療效;從而使「無效」的人群免于高昂的費用和副作用負擔。這里面就包括 PD-L1 的檢測、TMB、TCR、MSI、治療前腫瘤邊緣或浸潤 CD8+ T 細胞數量等。但 PD-L1 的檢測目前還存在不少實際問題,且還無法準確地預測療效。其中,TMB 是指腫瘤基因的突變負荷 (Tumor Mutation Burden, TMB),具體指評估的樣本中每 Mb 外顯子編碼區中體細胞非同義突變的數量。它代表的是基因的突變密度,TMB 越高,突變的密度越大。這些體細胞的突變通過轉錄調控翻譯成蛋白后,在細胞表面產生新的多肽、蛋白片段或者抗原,而這些都有可能被免疫細胞識別為異己成分而引發免疫反應。在今年的 ASCO 可以看到,TMB 高的腫瘤免疫原性更強,更適合接受免疫治療,用 TMB 來評估腫瘤的新生抗原確實可以對免疫治療的療效來做進一步預測,但是需要找尋相關的 cut-off 值。


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我在去年開始思考這個問題到設計相關試驗,也是基于對免疫學和腫瘤學的了解以及臨床的治療實踐經驗。判斷 TMB 應該是一個很好的免疫治療 biomarker,而且免疫治療未來可能不僅僅限于 PD-L1 這一指標的評判,很可能是綜合或者分類來評估。Pembrolizumab 剛剛被 FDA 獲批使用于對 MSI-H,MMR 突變的所有實體腫瘤患者,就是很好的佐證。TMB 可以做為 biomarker 來預測療效,也有臨床試驗證明其可行性。現在看來,當時的想法是正確的,目前從晚期肺癌接受免疫治療的初步數據來看, TMB 高的患者接受免疫治療后的 PFS 明顯延長。但 TMB 分析也存在以下一些問題:包括需要專門技術并且耗時,不能在一些基層醫院開展 ;NGS(eg, WES)價格昂貴; 數據結果很復雜,解讀需要非常強的生物信息學專業知識;TMB 并不總是與免疫檢查點抑制劑的療效相關,需要與其它很多相關的臨床資料結合起來綜合預測免疫治療的療效;TMB 是一種新的預測因子,并沒有定義 cutoffs 值。這些都值得去進一步探索和分析。


丁香園:免疫治療目前是腫瘤治療的熱點,也是今年 ASCO 的熱門話題,可以請您談談對熱門研究以及免疫治療的理解嗎?


方勇教授: 通過參加 2017 年的 ASCO 會議,我發現今 F 年的進展及相關學術報道大部分圍繞二個主題。一個是免疫治療,另一個是靶向治療,這就表明全世界的腫瘤研發的重心都因為其「高效」、「低毒」都在往這方向發展。現在臨床最關心的是已經進行了免疫治療,如何對療效進行預測和監測,比如說現在對 PD-L1 的免疫組化進行檢測,存在的最大問題就是抗體沒有標準化,每個公司在研究時都用自己的抗體,抗體之間是否一致,結果是否可以通用,這給臨床帶來了很大的困擾。免疫治療現在已經開啟所謂「2.0 時代」。一方面是目前的免疫治療已經顯著地改變了肺癌的治療模式。在部分晚期 EGFR 末突變的野生型患者中,一線選擇下傳統的化療要讓位于免疫治療。轉移性 NSCLC 一線治療需要篩選患者,而 PD-L1 檢測是目前重要的療效預測標志物之一,尤其是 PD-L1 表達超過 50% 以上的患者,其治療的首選將從化療轉向免疫治療。另一方面我們也看到,免疫治療的應答率低是不容忽視的事實,但一旦應答,臨床腫瘤控制效果非常可觀,我們要做的是更精準的篩選患者來獲得更好的臨床獲益,哪怕只是一部分患者可以使用免疫治療。像現在 ALK 突變的患者,雖然人群突變頻率較低,但是一旦檢測到,可以服用相關 TKI 類藥物進行治療。后期的這些都是需要臨床去做更多的工作來找尋答案的。


丁香園:您應該是國內很早進行免疫治療相關研究的臨床專家之一,如何讓免疫治療在未來更好的應用于中國患者,可以請您談一談您的見解嗎?


方勇教授:第一,目前免疫治療價格昂貴,動輒每個月幾萬的費用普通家庭無力承擔。患者目前接受免疫治療的二種方式,在科研型三甲醫院參加臨床研究,或在國外高昂支付外幣使用。目前國內大型藥企也非常重視,都在推出自己的免疫抑制劑并進行相應地臨床研究。通過競爭來拉低高昂的免疫治療費用。第二就是如何去篩選出真正有效地「患者」,找到一種有效的生物預測因子(Bio-marker),讓病人通過免疫治療受益,提高「藥效經濟比」。目前我們現在已經發現一些免疫治療的預測因子,比如腸癌的高頻微衛星不穩定(MSI-H)、腫瘤突變負荷(TMB)、T 細胞表面受體(TCR)等。這需要一個過程,也需要各方面的力量投入,需要基因檢測公司的加入;需要醫藥公司加大科研研究;需要臨床醫生的付出,還需要更多病人參與臨床研究,共同推進對免疫治療預測因子的搜索和確認。就像我們現在使用的靶向治療,要先檢測 EGFR/ALK/MET/ROS1 等基因一樣,實現精準醫療。總之,PD-L1 表達 IHC 檢測仍然存在很多問題,TMB 可能是更好的選擇,高突變負荷的 NSCLC 能夠從 checkpoin t 抑制劑治療中獲益更多。但事實上,我們可能需要更復雜的評價系統,考量多因素。


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專家介紹

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目前邵逸夫醫院腫瘤內科已經承擔近百項國際多中心的臨床研究。目前在研的非小細胞肺癌的免疫抗 PD-1/PD-L1 抗體共 7 項,包括:術后輔助、一線、二線及姑息治療。另外,針對 ALK 及 EGFR T790M 靶點的國產藥物 I/II 期臨床研究也正在招募患者。需參加免疫藥物臨床研究的患者,可來門診咨詢。


門診時間:每周三下午慶春院區三號樓 8 樓名醫門診;每周四上午下沙院區五樓名醫門診;每周五上午慶春院區專家門診。


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